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Description du sujet de thèse

Domaine
Sciences du vivant

Sujets de thèse
Élucider et exploiter les voies de biosynthèse des produits naturels pour produire de nouvelles molécules d'intérêt pharmacologique.

Contrat
Thèse

Description de l'offre
La résistance antimicrobienne représente une menace pour la santé publique, rendant nécessaire la découverte de nouveaux antimicrobiens. Les produits naturels constituent des réservoirs importants pour de telles molécules. Parmi eux, les 2,5-diketopipérazines (DKP) se démarquent par leurs activités biologiques remarquables. La biosynthèse des DKP implique le plus souvent l'action d'une enzyme coeur appelée synthase de cyclodipeptide (CDPS) formant un cyclodipeptide ; elle est associée à une ou plusieurs enzymes de modification qui introduisent des modifications chimiques, conduisant à des DKP plus complexes. La diversité des DKP obtenues est assez appréciable mais limitée, car les cyclodipeptides initiaux sont généralement composés d'acides aminés aromatiques et hydrophobes. Récemment, de nouvelles enzymes coeur, appelées RCDPS, ont été identifiées, et elles n'ont aucune homologie de séquences avec les CDPS. De manière remarquable, elles utilisent des aminoacyl-ARNt comme substrats pour synthétiser des cyclodipeptides contenant de l'arginine.
Le projet proposé vise à étudier ces RCDPS, ouvrant un nouvel objectif pour la synthèse biologique d'une diversité de DKP contenant de l'arginine et, plus largement, de DKP contenant des acides aminés chargés. L'objectif est d'établir le répertoire naturel des cyclodipeptides produits par ces enzymes, de déchiffrer la base moléculaire de leur spécificité de substrats pour finalement réaliser de l'ingénierie enzymatique et métabolique conduisant à une diversité de DKP non naturelles contenant des acides aminés chargés. Le projet sera réalisé en s'appuyant sur un éventail de méthodes en biologie (biologie moléculaire, biochimie, biophysique) et en chimie analytique (LC-MS) ; des collaborations seront menées avec des experts en biologie structurale et chimie synthétique. Si l'avancée du projet le permet, une collaboration sera établie avec une plateforme déjà identifiée pour tester l'activité biologique des composés générés.

Université / école doctorale
Innovation Thérapeutique: du Fondamental à l'Appliqué (ITFA)
Paris-Saclay

Localisation du sujet de thèse
Site
Saclay

Critères candidat
Formation recommandée
M2 recherche ou école d'ingénieur

Demandeur
Disponibilité du poste
01/10/2025

Personne à contacter par le candidat
GONDRY Muriel < email supprimé pour raison de sécurité >
CEA
DRF/JOLIOT/I2BC/SBIGeM
CEA/DRF/Joliot, I2BC/UMR 9198
SBIGeM, Bâtiment 144
91191 Gif-sur-Yvette cedex

0169087647

Tuteur / Responsable de thèse
GONDRY Muriel < email supprimé pour raison de sécurité >
CEA
DRF/JOLIOT/I2BC/SBIGeM
CEA/DRF/Joliot, I2BC/UMR 9198
SBIGeM, Bâtiment 144
91191 Gif-sur-Yvette cedex

0169087647

En savoir plus
https://www.i2bc.paris-saclay.fr/enzymology-and-non-ribosomal-peptide-biosynthesis/
https://joliot.cea.fr/drf/joliot/Pages/Entites_de_recherche/I2BC_saclay/SBIGEM/LMREG/Enzymologie_Biosynthese_Peptidique_Non_Ribosomale.aspx