Edifices peptidiques comme PROTACs / Peptide Scaffolds as Precise Proteolysis Chimeras

Université Grenoble Alpes; France; Sur place; EUR 40 000 - 60 000; Plein temps

Résumé du poste

Une institution académique réputée cherche un(e) candidat(e) pour un projet de thèse sur les PROTACs. Le candidat idéal doit avoir un Master 2 ou diplôme d'ingénieur et une bonne expérience en chimie des peptides ou chimie organique. Des compétences en culture cellulaire et modélisation moléculaire sont appréciées. Le projet se concentre sur l'induction de proximité entre ligands pour la dégradation de protéines d'intérêt. Début de la thèse prévu le 01/10/2026.

Prestations

Contrat doctoral

Qualifications

• Bonne expérience en chimie des peptides ou chimie organique requise.
• Une expérience en culture cellulaire serait appréciée mais pas obligatoire.
• Une expérience en modélisation moléculaire serait un plus.

Responsabilités

• Participer à la conception de PROTACs avec des paramètres géométriques précis.
• Modéliser les géométries des ligands et mesurer leur capacité à dégrader la POI.

Connaissances

Chimie des peptides

Chimie organique

Culture cellulaire

Modélisation moléculaire

Formation

Master 2 ou diplôme d'ingénieur

Description du poste

Overview

Les chimères ciblant la protéolyse (PROTACs) sont des molécules hétérobifonctionnelles composées d'un bras espaceur reliant deux ligands: l'un se liant à une ligase E3, une enzyme faisant partie des complexes protéiques responsables de la dégradation des protéines, et un second ligand se liant à une protéine d'intérêt (POI). Les PROTACs induisent donc une proximité entre la POI et la ligase E3, forçant ainsi chimiquement l'ubiquitylation et la dégradation en aval de la POI dans un processus appelé dégradation ciblée de protéine. Ils ont émergé au cours de la dernière décennie comme une approche révolutionnaire pour dégrader les protéines liées aux maladies plutôt que de les inhiber, accédant à un éventail plus large de cibles qui étaient jusqu'alors considérées «undruggable».

The proteolysis targeting chimeras (PROTACs) description in English: PROTACs are heterobifunctional molecules composed of a linker connecting two ligands: one binding to an E3 ligase, a component of protein complexes responsible for degradation, and a second ligand binding to a protein of interest (POI). PROTACs induce proximity between POI and E3 ligase, leading to ubiquitylation and downstream degradation of POI. They have emerged over the past decade as a revolutionary approach to degrade disease-related proteins rather than inhibit them, accessing a wider range of targets that were previously deemed “undruggable”.

Challenges and project aim

La principale limitation à la conception rationnelle des PROTAC réside dans le lien entre les deux ligands. Induire la proximité n'est pas tout ce qui est requis pour l'activité d'un PROTAC. Dans de nombreuses occurrences, malgré la formation d'un complexe ternaire, la POI n'est pas ubiquitylée car les contraintes géométriques provenant de la nature du linker empêchent l'accessibilité de la ligase E3 aux résidus de lysine, leur substrat pour l'ubiquitylation. Malgré les efforts visant à mieux prédire la formation de complexes ternaires grâce aux besoins informatiques, la conception rationnelle des PROTAC reste insuffisante, et la plupart des pipelines de développement de PROTAC s'appuient sur le criblage à haut débit de centaines voire de milliers de composés. Il y a donc un besoin urgent de méthodes expérimentales pour mieux rationaliser les relations structure-activité dans les PROTACs.

The main limitation to rational PROTAC design lies in the linker between the two ligands. Inducing proximity is not all that is required for PROTAC activity. In many cases, despite ternary complex formation, the POI is not ubiquitylated because geometric constraints from the linker hinder accessibility of the E3 ligase to lysine residues, their substrate for ubiquitylation. Despite efforts to better predict ternary complex formation, rational PROTAC design remains challenging, and most PROTAC development pipelines rely on high-throughput screening of hundreds to thousands of compounds. There is therefore an urgent need for experimental methods to better rationalize structure-activity relationships in PROTACs.

The PepTAC project proposes the use of peptide scaffolds as precise PROTACs with rigid and predefined geometrical parameters between the two ligands. These scaffolds will be decorated with different POI and E3 ligase ligands on different positions, their geometry modelled, and their ability to degrade the POI measured by high-throughput methods.

Le succès du projet PepTAC permettrait de rationaliser les paramètres géométriques dans l'activité des PROTAC et de créer un ensemble de règles pour guider leur conception rationnelle à l'avenir.

Guidelines and objectives: start of thesis date and funding context are provided for context only and should be read as part of the job description.

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Start and funding information

Début de la thèse : 01/10/2026

Funding category: Contrat doctoral

Concours pour contrat doctoral

Qualifications / Requirements

Master 2, diplôme d'ingénieur ou équivalent.

• Bonne expérience en chimie des peptides ou chimie organique requise.
• Une expérience en culture cellulaire serait appréciée mais n'est pas obligatoire.
• Une expérience en modélisation moléculaire de biomolécules et/ou de molécules organiques serait un plus.
• Master 2, engineering diploma or equivalent.
• Good experience in peptide or organic chemistry required.
• Experience and/or knowledge in cell culture would be appreciated but is not mandatory.
• Experience in molecular modeling of biomolecules and/or small molecules would be a plus.