Décageage dans des compartiments subcellulaires spécifiques de ligands de G4 conjugués à des pe[...]

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments; France; Sur place; EUR 40 000 - 60 000; Plein temps

Résumé du poste

Une institution de recherche scientifique en France propose un projet de thèse sur les ligands G4, alliant chimie organique et biophysique. Le candidat idéal doit avoir un Master en chimie, de solides compétences en synthèse organique, et un intérêt pour la biologie chimique. Les responsabilités incluent la conception de ligands G4, des études de liaisons, et l'analyse des effets des ligands sur des gènes liés au cancer. Début de la thèse prévu pour le 01/10/2026.

Qualifications

• Doit posséder un diplôme de M2 recherche en chimie pharmaceutique, chimie organique ou équivalent.
• Doit avoir une expérience en synthèse organique.
• Intérêt pour un sujet multidisciplinaire mêlant chimie, biophysique, microscopie et biochimie.

Responsabilités

• Concevoir et synthétiser des ligands G4 conjugués à des peptides.
• Synthétiser des groupes de cages basés sur la coumarine.
• Étudier l'interaction des nouveaux ligands G4 avec des structures G4 prototypes.

Connaissances

Connaissance solide en chimie organique

Expérience en synthèse organique

Intérêt pour la chimie biologique

Formation

Master 2 recherche en chimie pharmaceutique

Description du poste

Université Paris-Saclay GS Santé et médicaments

Les séquences d'acides nucléiques contenant des séries répétitives de guanines ont une forte propension à s'assembler en structures G-quadruplex (G4), qui sont constituées de G-quartets empilés stabilisés par des cations monovalents. Ces structures non canoniques sont susceptibles de se former dans des régions riches en guanines dans l'ensemble du génome et du transcriptome, suggérant des rôles fonctionnels dans des processus biologiques clés. Par conséquent, ils sont devenus des objets d'études intensives. L'identification de séquences permettant la formation potentielle de structures G4, l'analyse de leur localisation dans le génome et le transcriptome et de leur formation dans les cellules sont des approches indispensables afin d'explorer plus avant les fonctions des G4 et leur importance en biologie et en médecine. En particulier, il est essentiel de développer les approches basées sur l'utilisation des ligands de G4 capables de cibler les ADN et les ARN G4 impliqués dans la régulation des gènes liés au développement du cancer. Cependant, la majorité des ligands de G4 ont tendance à se répartir dans différents compartiments subcellulaires et à produire des effets à différents niveaux de la régulation cellulaire. L'objectif de ce projet est de synthétiser des ligands de G4 conjugués à des peptides afin d'étudier leur accumulation dans des compartiments subcellulaires spécifiques, comment le noyau et le cytoplasme, pour contrôler l'origine de la réponse cellulaire. Cependant la présence du peptide peut affecter l'affinité et la sélectivité des ligands de G4, par conséquent des composés spécifiques « cagés » seront conçus : une fois que le ligand s'accumule dans le compartiment cellulaire souhaité, un stimulus (lumière ou agent réducteur) sera appliqué pour libérer le peptide. Pour suivre la distribution des ligands G4 dans les cellules avec le microscope confocal, nous utiliserons des « cages » basée sur une coumarine.

Nucleic acid sequences containing repetitive runs of guanines have a high propensity to assemble in G-quadruplex (G4) structures, which are constituted by stacked G-quartets stabilized by monovalent cations. These non-canonical structures are likely to form in G-rich regions throughout the genome and the transcriptome, suggesting possible functional roles in key biological processes. Therefore, they have become objects of intense study. The knowledge of G4 structure location in the genome and in the transcriptome and their actual formation in cells are important aspects for further exploring G4 functions and their significance in both biology and medicine. Particular, approaches focusing on the employment of G4 ligands able to target DNA and RNA G4s associated with cancer-related genes deserve to be thoroughly explored. However, the majority of the G4 ligands tend to distribute in different subcellular compartments and produce effects at different levels of cellular regulation. The aim of this project is to synthesize peptide-conjugated G4 ligands to address their accumulation in specific subcellular compartments, such as the nucleus and the cytoplasm, and control the origin of the cellular response. Though the presence of the peptide may affect the affinity and selectivity of the G4 ligands, therefore, caged specific compounds will be designed: once the ligand accumulates in the desired cellular compartment a stimulus (e.g. light, reducing agent) is applied to release the peptide. To follow G4 ligand distribution in cells by confocal microscopy we will use coumarin-based caging groups. This objective will be achieved by: i) Designing and synthesizing peptide-conjugated G4 ligands, ii) Synthesizing coumarin-based caging groups; iii) Studying the binding of the newly synthesized G4 ligands towards prototype G4 structures by biophysical techniques in vitro (G4-FID assay, FRET-melting); iv) Studying the efficiency and the kinetic of the uncaging process (HPLC/LC-MS); v) Recording confocal microscope images to track ligand distribution in cells; and vi) Studying the effect produce by the ligands on cancer-associated genes containing G4 structures at the transcription (RT-qPCR) and translation (Western blot) levels. These experiments will enable amplifying the G4 effect in specific subcellular compartments and study the specificity of the compounds and the associated cellular responses.

Objectives

• i) Designing and synthesizing peptide-conjugated G4 ligands
• ii) Synthesizing coumarin-based caging groups
• iii) Studying the binding of the newly synthesized G4 ligands towards prototype G4 structures by biophysical techniques in vitro (G4-FID assay, FRET-melting)
• iv) Studying the efficiency and the kinetic of the uncaging process (HPLC/LC-MS)
• v) Recording confocal microscope images to track ligand distribution in cells
• vi) Studying the effect produce by the ligands on cancer-associated genes containing G4 structures at the transcription (RT-qPCR) and translation (Western blot) levels

Candidate profile

Le (la) candidat(e) doit avoir une connaissance solide en chimie organique et une expérience en synthèse organique. Il (Elle) doit être motivé(e) pour s'impliquer pleinement dans un sujet multidisciplinaire mêlant la synthèse organique, les études biophysiques (spectroscopie optique), la microscopie et la biochimiques. Il (elle) devra posséder un diplôme de M2 recherche en chimie pharmaceutique, chimie organique ou un diplôme équivalent avec des connaissances en biochimie et chimie médicinale. The candidate should have robust background in organic chemistry and experience in organic synthesis with a strong interest in chemical biology. He/she should have a master's degree in pharmaceutical sciences, organic chemistry or medicinal chemistry with know-how in biochemistry.

Thesis Start and Funding

Début de la thèse : 01/10/2026
Funding category: Programme pour normalien ENS Paris-Saclay

Offer Details

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